15 اوت 2023- در مطالعه‌ای که اخیراً در مجله Science Advances منتشر شده است، محققان از مدل‌های مگس سرکه و موش دستکاری ‌شده ژنتیکی برای بررسی نقش پروتئین کیناز جدیداً کشف‌ شدهTraf2  و NCK-interacting protein kinase در چاقی و اختلال عملکرد متابولیک استفاده کردند.

نتایج آنها نشان می دهد که TNIK نقش مهمی در تنظیم متابولیسم گلوکز و اسیدهای چرب و حساسیت به انسولین بازی می کند. این مطالعه پتانسیلTNIK را در مداخلات درمانی آینده برای چاقی و بیماری‌های همراه آن پیشنهاد کرد.

خلاصه ی مقاله:

پروتئین کیناز جدیداً کشف شدهیک تنظیم کننده حفاظت شده ی متابولیسم گلوکز و لیپید در چاقی است

چاقی و دیابت نوع 2 (T2D) با نیازهای درمانی برآورده نشده، چالش های سلامتی رو به رشد هستند. Traf2و پروتئین کیناز تعاملی باNCK ، یا TNIK، یک ژن مرتبط با چاقی و T2Dبا عملکردهای ناشناخته است، که اخیراً شناسایی شده است.

محققان نشان دادند که TNIKهموستاز لیپید و گلوکز را در مگس سرکه و موش‌ها کنترل می‌کند. از دست دادن misshapen، ارتولوگ TNIKدر مگس سرکه، پروفایل متابولیت ها را تغییر داد و لیپوژنز de novoرا در لاروهای تغذیه شده با قند بالا مختل کرد.  

موش های ناک اوت Tnik، فعالیت هایپرحرکتی(hyperlocomotor)را نشان دادند و در برابر افزایش چربی ناشی از رژیم غذایی، مقاومت به انسولین و استئاتوز کبدی محافظت شدند. پروفایل لیپیدی بهبود یافته موش های ناک اوت Tnikبا افزایش جذب گلوکز تحریک شده توسط انسولین و کنترل گلوکز و چربی بافت چربی همراه بود.

با استفاده از پورتال دانش T2Dو Biobankانگلستان، محققان ارتباط واریانتهای TNIKدر انسان را با گلوکز خون، HbA1c، شاخص توده بدن، درصد چربی بدن و رفتار تغذیه ای مشاهده کردند. این نتایج یک الگوی استفاده نشده از متابولیسم گلوکز و لیپید کنترل شده با TNIKرا تعریف می کند.

اگر مایل به مطالعه ی متن کامل این مقاله هستید ادامه ی مطلب را بخوانید:

پیش زمینه

چاقی، وضعیتی که با تجمع غیرطبیعی یا بیش از حد چربی مشخص می شود، یک نگرانی جهانی برای سلامتی است و حدود 13 درصد از انسان ها به این بیماری مبتلا هستند.

برآوردهای جهانی کنونی از شیوع چاقی- افرادی باشاخص توده ی بدنی مساوی یا بیش از 25 کیلوگرم بر متر مربع که از نظر بالینی چاق محسوب می شوند- 770 میلیون نفر را نشان می دهد و انتظار می رود این تعداد تا سال 2030 به 1.12 میلیارد افزایش یابد. چاقی بار سلامت بالینی قابل توجهی را به همراه دارد و ارتباطی قوی با افزایش خطر ابتلا به دیابت نوع 2و، سرطان، بیماری های قلبی عروقی و مرگ و میر دارد.

مطالعات اخیر ارتباطات گسترده ژنومی(GWAS) با موفقیت واریانت های ژنی مرتبط با چاقی را شناسایی کرده است. با این حال، مطالعات کاربردی در موجود زنده برای تعیین فنوتیپ این واریانت‌ها وجود ندارد.

محققان این مطالعه در کار قبلی خود،misshapenیا msn، یکارتولوگ[1] عملکردیTraf2  وNCK-interacting protein kinase  را به عنوان یک تنظیم ‌کننده متابولیسم قند و تحمل گلوکز در مگس سرکه شناسایی کردند، با این حال، پیامدهایTNIK وmsn در چاقی و پاتوفیزیولوژی دیابت نوع 2ناشناخته باقی مانده است.

پروتئینTNIK ، یک پروتئین سیگنال دهی سلولی است، تحقیقات قبلی همین گروه از محققان نشان داد که بیان آن توسط AMPK(پروتئین کیناز فعال شده با AMP) کنترل می شود.AMPK ، در ماهیچه های اسکلتی پستانداران یافت می شود و فعال شدن آن با سطح یا میزان ورزش مرتبط است.در حالی کهAMPK  به عنوان یک درمان بالقوه برای بهبود حساسیت به انسولین مورد مطالعه قرار گرفته است، نقش مستقلTNIK به عنوان یک درمان ضد چاقی، ناشناخته باقی مانده است.

در مورد این مطالعه

در مطالعه ی حاضر، محققان از ادغام رویکردهای GWAS، متابولومیکس و غربالگری متابولیکی برای روشن کردن نقشTNIK یا ارتولوگش(msn) در اختلال عملکرد متابولیک، استفاده کردند. آنها از مگس سرکه و موش های اصلاح شده ژنتیکی به ترتیب برای بررسی فنوتیپ هایTNIK و ارتولوگ هایش در موجود زنده استفاده کردند.

محققان با ارزیابی رشد و تکامل لاروهای مگسهای سرکه که با واسطه تداخلRNA ، فاقد msn در کل بدن خود بودند(msn RNAi)، تحقیقات را آغاز کردند. این لاروها یا با رژیم های غذایی حاوی قند بالا(HSD)، یا پروتئین بالا (HPD) یا ترکیبی از هر دو پرورش یافتند. رژیم‌های غذایی ترکیبی به شدت بر مرگ و میر مگس‌ها تأثیر گذاشت، به طوری که تقریباً هیچ یک از شفیره‌ها نتوانستند به شکل‌ بالغ خود تبدیل شوند.

رژیم های غذایی حاوی قند بالا به تنهایی منجر به لاروهای شدیدا هایپرگلایسمیک، با تاخیر نشانگر در رشد و نمو شد. سطح گلوکز در گردش خون لاروهای msn RNAi که با رژیم پر پروتئینپرورش یافته بودند با لاروهای نوع وحشی (WT) قابل مقایسه بود. در مجموع این نتایج نشان می دهد که از دست دادن msnبه هموستازی قند در کل بدن آسیب می زند، به خصوص زمانی که رژیم غذایی غنی از قند باشد.

از رویکردهای متابولومیک هدفمند برای بررسی تفاوت ها در متابولیسم قند در لاروهای msn RNAi در مقایسه با لارونوع وحشیاستفاده شد.

در لاروهای msn RNAi، پاسخ متابولیک بهرژیم غذایی مملو از قندبه طور قابل توجهی متفاوت بود و و کاهش سطوح متابولیت های اسید چرب، از جمله اولئات، اسید پالمیتولئیک، لینولئات، و گاما-لینولنیک اسید مشخصه ی آن بود( Phung Pham و همکارانش . (2023

علاوه بر این، بررسی های متابولومیکس نشان داد که متابولیت‌های تیروزین در لاروهایmsn RNAi در پاسخ به مصرف قند کاهش می‌یابد. غربالگری متابولیکی نشان داد که بیان ژن‌های لیپوژنیک جدید سنتاز اسید چرب(FAS) و استیل کوآنزیمA-کربوکسیلاز(ACC) در زمان تغذیه با رژیم مملو از قند کاهش می‌یابند، که نشان می‌دهد که وجود msn برای لیپوژنز جدید(de novo) تحت رژیم‌های غذایی با قند بالا، ضروری است.

سپس محققان این آزمایش‌ها را در موش‌های KO(بدونTnik ، یاTnikknockout ) به عنوان یک پستاندار، تکرار کردند. چربی و توده بدون چربی در موش هایKO ، به طور قابل توجهی کمتر از همزادهای نوع وحشی(WT) آنها بود. در موش‌های  WT،TNIK  عمدتاً در مغز، قلب، ماهیچه‌های اسکلتی و طحال یافت شد.

قابل‌توجه این بود که پروتئینTNIK در بافت چربی، از جمله بافت چربی قهوه‌ای، غدد جنسی، و بافت چربی زیر جلدی، قابل تشخیص نبود( Phung Pham و همکارانش . (2023

متابولومیکس هدفمند پلاسما نشان داد که لاکتات و پیروات کاهش می یابد، در حالی که اسیدهای چرب در موش های KO در مقایسه با همتایان WT افزایش می یابند. سپس محققان هر دو گروه را با رژیم غذایی پرچرب و پر ساکارز (HFHS) تغذیه کرده و دریافتند که موش‌های جنس مادهKO ، علی‌رغم داشتن بالاترین کالری دریافتی در بین همه گروه‌های مورد مطالعه، کمترین افزایش وزن بدن (BW) را داشتند.

تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) این موش های ماده نشان داد که این موش های KO به طور قابل توجهی از گسترش چربی به دلیل رژیم غذایی محافظت می شوند.

در نهایت، برای آزمایش اینکه آیا تمرین ورزشی می‌تواند فنوتیپ موش‌های KO را تغییر دهد یا خیر، محققان ظرفیت دویدن، کسر حجمی استخوان و قدرت گرفتن موشها را اندازه‌گیری کردند، که همه این موارد در موش‌های WTبا افزایش فعالیت شبانه افزایش یافت، در حالیکه در موش‌های Tnik KOهیچ کدام از این پارامترها افزایش نیافتند.

این داده‌ها در مجموع نشان می‌دهند که موش‌های Tnik KOیک فنوتیپ به شدت مقاوم در برابر چاقی را نشان می‌دهند که از این حیوانات در برابر افزایش وزن بدن و افزایش چربی مستقل از جنسیت محافظت می‌کند( Phung Pham و همکاران 2023).

برای آزمایش اینکه آیا یافته‌های این سیستم‌های مدل با فیزیولوژی انسان سازگار است یا خیر، محققان از داده‌های پورتال دانش دیابت نوع 2(T2DKP) شامل 292 مجموعه داده و 326 صفت GWASاستفاده کردند. آنها ارتباطی قوی بین واریانت های TNIKبا BMI، T2D، هموگلوبین گلیکوزیله (HbA1c) و سطح گلوکز خون پیدا کردند. این نتایج، در ترکیب با یک مطالعه مورد-شاهدی از بیوبانکانگلستان، نقش ناشناخته TNIKرا در چاقی و دیابت نوع 2 نشان می‌دهد.

یافته های مطالعه

این مطالعه چهار یافته ی مهم را در بین مگس‌ها، موش‌ها و مدل‌های انسانی داشت که همگی نقش حیاتی TNIKرا در تنظیم متابولیسم گلوکز و لیپید نشان می‌دهند.

در مرحله اول، حذف ژن‌های msn/TNIK در مگس های سرکه و موش‌ها به ترتیب منجر به کاهش برنامه‌های لیپوژنیک در تغذیه با رژیم مملو از قند و رژیم غذایی پرچرب و پر ساکارز شد. ثانیا، موش‌های Tnik KO، محافظت قابل توجهی در برابر مقاومت محیطی به انسولین، تجمع چربی کبدی و چاقی ناشی از رژیم غذایی، نشان دادند.

ثالثاً، چندین بافت، از جمله عضلات اسکلتی، کبد و بافت چربی سفید (WAT)، تغییرات مکانیکی را نشان دادند که منجر به افزایش ظرفیت کنترل گلوکز و لیپید و افزایش سیگنال‌دهی انسولین شد.

در نهایت، GWAS و مطالعات مورد شاهدی بر روی انسان نشان داد که واریانت های TNIK، به ویژه واریانتهای فاقد عملکرد ([2]pLOF)، به شدت با BMI، سطح گلوکز خون، T2D، رفتار تغذیه، و تجمع چربی بدن مرتبط است.

در مجموع، این یافته‌ها یک زمینه ی ترجمه ای قوی برای TNIKبه‌عنوان یک تنظیم‌کننده حفاظت‌شده برای متابولیسم گلوکز و لیپید در چاقی، همچنین در انسان ایجاد می‌کنند( Phung Pham و همکاران 2023).

نتیجه گیری

محققان برای بررسی نقش TNIK- یک پروتئین جدیداً کشف شده- در متابولیسم گلوکز و لیپید، از یک رویکرد چند رشته‌ای با بکارگیری GWAS، متابولومیکس، غربالگری متابولیکی، MRI و آزمایش‌های ورزشی استفاده کردند. آنها این آزمایشات را بر روی مگس سرکه، موش ها و گروه های انسانی انجام دادند و برای اولین بار نقش TNIKرا در چاقی و دیابت نوع 2 آشکار کردند.

یافته های آنها پتانسیل زیاد TNIKرابرای کاربردهای درمانی آتی در درمان چاقی و دیابت نشان می دهد. با توجه به شیوع رو به رشد این شرایط و بیماری های همراه، این امر بسیار مهم است.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20230815/Newly-discovered-protein-kinase-shows-promise-for-establishing-future-obesity-and-diabetes-treatments.aspx